细数│多发性骨髓瘤治疗的重大进展

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 在过去的20年里，的治疗模式已发生了大幅发展。本文将讨论几种包含新型药物的新治疗策略。免疫调节药物（IMIDs）如来那度胺和沙利度胺已经改善了新诊断MM（NDMM）患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。

泊马度胺

泊马度胺是新一代IMID，具有直接抗增殖、促凋亡以及抗血管生成效应，并且对骨吸收、免疫系统和骨髓微环境有调节作用。一项重要的3期试验评估了泊马度胺联合/不联合低剂量地塞米松治疗复发/难治性MM（RRMM）患者的安全性和有效性。随访14.2个月时，中位PFS分别为4.2 vs 2.7 个月（HR=0.68； P=0.003），总响应率（ORRs）分别为33%和18% （P=0.013），中位响应持续时间分别为 8.3 vs 10.7个月，OS分别为16.5 vs 13.6个月。

硼替佐米

硼替佐米是另一类新型药物，蛋白酶体抑制剂。硼替佐米改善了年老MM患者（VMP， VD）和移植合格者（PAD， VCD， VTD）的CR率、PFS和OS；例如在HOVON65/GMMG-HD4试验中，硼替佐米的加入使患者OS从25%增加至36%（P<0.001），PFS也明显更长（28 vs 35个月； P=0.002）。

卡非佐米

新生PIs已经浮现：卡非佐米、oprozomib、marizomib和ixazomib。卡非佐米是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂，可选择性、不可逆地结合本构和免疫蛋白酶体。 ASPIRE试验对比了卡非佐米联合来那度胺/地塞米松（RD）vs 单独RD治疗复发性MM患者的安全性和有效性。结果表明，卡非佐米组的PFS明显优于RD组（分别为26.3个月 vs 17.6个月）。ENDEAVOR试验比较了卡非佐米和硼替佐米治疗RRMM的疗效；卡非佐米组的PFS也明显优于硼替佐米组（分别为18.7个月 vs 9.4个月；P<0.0001）。

Ixazomib

Ixazomib是一种口服蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力。临床前研究已表明了该药治疗硼替佐米耐药MM患者的活性。Ixazomib联合RD治疗存在不良遗传学特征的患者也表现出很好的响应率。

单克隆抗体

单克隆抗体 [daratumumab和elotuzumab] 已将MM引进了一个新的治疗模式。Elotuzumab是一种靶向信号淋巴细胞活化分子F7（SLAMF7）。这是一种在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中高表达的细胞表面糖蛋白。最近的一项3期试验探讨了RD联合/不联合elotuzumab治疗RRMM患者的有效性。结果显示，elotuzumab组的中位PFS为19.4个月，而对照组PFS为14.9个月（P<0.001）；OS为79% vs 66%（P<0.001）。

Daratumumab是一种抗CD39单克隆抗体，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡：补体依赖细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。在一项1/2期研究中，daratumumab使42%的严重经治的RRMM患者产生了响应。目前很多3期试验正在研究daratumumab治疗MM患者的疗效，如IFM2015/HOVON131 随机3期试验。该研究探讨了daratumumab 联合VTD诱导和巩固治疗，随后给予daratumumab 维持治疗适宜移植的NDMM患者的疗效。试验期间，将应用取自至少达到VGPR患者的骨髓及外周血样本NGS评估MRD（上图）。

组蛋白抑制剂

组蛋白抑制剂（帕比司他、伏力诺他和ricolinostat）可抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。PANORAMA-1试验中，硼替佐米、地塞米松和帕比司他产生的PFS明显更长（12个月vs 8个月；P<0.0001）。

总结

过去的20年里，多发性骨髓瘤的诊断及治疗领域大幅度发展。在明确如何治疗特殊患者方面，预后因素如细胞遗传学异常变得尤其重要。治疗策略需适应于预后因素，这在日后的研究中仍需进一步评估。新型药物产生了更深的响应，这就意味着需要敏感度更高的响应评估方法如通过FCM或 NGS检测MRD。因此，包含新药的临床试验需将细胞遗传学、MRD和最佳影像学诊断标准包括在内。

医脉通编译自：Innovations In Treatment And Response Evaluation In Multiple Myeloma.Haematologica May 2016

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